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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

错峰观影来了：春节档热度不减 各大影院人潮汹涌******

　　“错峰观影来了，爆米花铲得胳膊疼”

　　春节档热度不减，各大影院人潮汹涌“累并开心着”

　　孔小平

　　春暖文体消费系列报道②

　　今年春节档电影很给力，六部影片成色上佳，电影院那叫一个人山人海。昨天傍晚，扬子晚报记者在南京江宁区多家影城看到，影院人潮依旧汹涌，不少人错峰补看电影。万达影城一名工作人员告诉记者：“这几天算少的了，春节期间的爆满真是惊呆了我，毕竟三年没见这场景了，只要影城开门，全时段都挤满了人。我那几天铲爆米花，铲得腰酸胳膊疼。”

　　扬子晚报/紫牛新闻记者 孔小平

　　海报展板能拍全家福

　　春节期间，电影院都布置得很喜庆，年味十足，有红彤彤的灯笼，还有可爱的兔子灯。另外，今年春节上映6部电影，各影片方都使出了浑身解数，给影院送来了很多电影展板和海报，成排摆放，非常壮观，也成了电影院一景。

　　这些花式展板简直就是“气氛组担当”，有“长着”兔耳朵的“熊出没”充气人偶，还有方便粉丝打卡合影的《无名》人型展板，电影《流浪地球2》《满江红》《交换人生》等展板也都面积巨大，加上它们的电影海报和预告，分布在影院各个展框中。观众只要一进入影院，就立刻被浓烈的过节气氛包围。

　　在疫情防控进入新阶段后的首个春节档，看电影回归成为很多家庭富有仪式感的“新年俗”。很多观众等着进场前会先去拍个照，有些家庭还特地拍起了全家福。更有些观众本来只准备看一部的，看到其他电影的展板做得这么精致好看，立马掏出手机又买了票。

　　不少人“错峰”补春节档

　　昨天，扬子晚报记者在南京江宁太阳城万达影城发现，不少观众是来错峰补看电影的。市民卢女士和上初中的儿子慢悠悠地赶来，准备看《无名》。卢女士告诉记者，春节期间的电影票跟春运车票似的根本抢不到，走亲访友的间隙，想带儿子看场电影，每次都只剩下边边角角的座位，黄金时间段更是不要想，很多是满场，“春节时我们还来商场吃过饭，电影院门口都挪不动道儿，取票排长队，入场排长队，真是人声鼎沸得很。”

　　这些天是上班日，她调休在家，倒是跟儿子好好享受了一下略微安静一些的观影环境，刚把《流浪地球2》《满江红》看了。

　　“今年的电影真好呀，儿子看完《流浪地球2》，回去自己琢磨查了不少资料，想弄清楚一些科学概念，还翻出了《流浪地球1》《星际穿越》《火星救援》这几部科幻片来复习。”卢女士告诉记者，《满江红》的故事，他稍有些陌生，回家也做功课了，查看岳飞的故事后还是很难过的，感到悲壮。

　　于是卢女士做完电影《无名》功课后决定再带儿子看这部，让他感受隐蔽战线上地下工作者的付出和牺牲，也是不错的爱国教育。

　　另一位观众王先生是来看《流浪地球2》的，他说，第一部《流浪地球》上映时，自己就很喜欢，查了《流浪地球2》的资料和时长，他决定晚一些来看，170多分钟，一定要静静地享受，对宇宙级高速公路“太空电梯”穿越天际非常期待，首次展现的月球发动机也让他觉得想象力十足。

　　工作人员：加班也高兴

　　影院人士面对这回归的热闹也是感慨万千，幸福蓝海国际影城荔枝广场店的工作人员告诉记者，7个影厅每天排片40多场次，几乎场场满，甚至还加开了在三楼的首家大剧院影厅，有五百多个座位供观众选择。

　　影院经理们对这个春节档的成绩也非常满意，观众们愿意走进影院，就是迎来春天的希望，“看到影院大厅恢复了曾经的熙熙攘攘，虽然加班也很高兴。”

　　记者了解到，很多影城还进行了票价优惠补贴，也激发了观众的观影热情，“今年平均票价较往年便宜5—7元，我们影院还推出早晚场特惠，观众花20多元就能看一场大片。”万达影城南京仙林万达茂店经理张骏告诉记者，春节期间影城12个影厅每天排片80多场，从早上7点多到次日凌晨4点多一直有影片放映，可接待7000多人，黄金场次的上座率接近80%。

　　特别观察

　　《熊出没9》票房第3 说明家庭观众回归

　　“《熊出没9》的票房能挤进春节档前三名，其实也从侧面说明了一个问题，就是观众拖家带口地回来了。”一位影城人士告诉记者，当她看到，不少亲子家庭一起来看《熊出没9》的时候，就感觉今年票房不会差，家长敢带孩子出来娱乐休闲，一定程度上说明疫情的影响在减少，兔年的中国电影市场或将正式摆脱三年疫情的影响而回到正轨了。

　　不少业内人士感慨地告诉记者，2022年电影行业可是被国务院列为22个特困行业之一的啊，但这个春节档，打了一个漂亮的“翻身仗”，影片质量也高，每一部单拿出来都“很能打”，老中青三代人才聚集，说明这几年来，创作人才一直在一线坚持，没有流失，为观众回归影院也再添信心。他们也表示，自己好在坚守下来了，希望春节档这坚挺的票房走势是开了一个好头，期待兔年还会有更多的佳作出现，带领电影市场快速回暖，繁荣发展。

　　双双位居全国第一

　　江苏这个票房大省依然“开门红”

　　再用数据来说话，据灯塔专业版数据显示，2023年春节档(1月21日-1月27日)票房67.34亿，超过2022年春节档60.4亿元的总成绩，成为中国影史春节档总票房第二，总观影人次达1.29亿，总场次265.37万。其中，江苏省连续第3年夺得春节档省份票房冠军。

　　据江苏省电影局初步统计，兔年春节档，江苏全省总票房7.17亿元，全国占比10.6%；观影总人次1346万，全国占比10.4%，双双位居全国第一！同时江苏也是全国唯一在票房、人次均突破10%的省份。

　　其中，春节档江苏全省票房前三影片为：《满江红》票房2.8亿元；《流浪地球2》票房2.4亿元；《熊出没·伴我“熊芯”》票房7050万元。

　　江苏全省票房前三城市为：苏州 1.1亿元；南京9824万元；无锡6964万元。江苏全省13个设区市全部进入全国城市票房66强。其中，苏州居全国第7，南京全国第12，无锡全国第17。

　　纵观最近三年春节档， 2021年江苏凭借11.1%的票房占比，票房居全国第一；2022年票房和观影人次双双取得全国第一；2023年，票房和观影人次再次双双登顶，进一步确立了“票房大省”的优势，这也是高质量发展新开局，打响了经济整体好转第一枪。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）